Contributi cerebellari a una rete cerebrale per il comportamento flessibile nei topi

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 605 (2023) Citare questo articolo

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Il cervelletto regola il comportamento non motorio, ma le vie di influenza non sono ben caratterizzate. Qui riportiamo un ruolo necessario per il cervelletto posteriore nel guidare un compito di apprendimento inverso attraverso una rete di strutture diencefaliche e neocorticali e nella flessibilità del comportamento libero. Dopo l'inibizione chemogenetica delle cellule del lobulo VI del verme o delle cellule emisferiche della Crus I di Purkinje, i topi potevano imparare a usare un labirinto a Y nell'acqua, ma avevano una capacità ridotta di invertire la loro scelta iniziale. Per mappare gli obiettivi della perturbazione, abbiamo ripreso l'attivazione di c-Fos in interi cervelli purificati utilizzando la microscopia a foglio di luce. L'apprendimento inverso attiva le regioni neocorticali diencefaliche e associative. Sottoinsiemi distintivi di strutture sono stati alterati dalla perturbazione del lobulo VI (inclusi talamo e habenula) e crus I (inclusi ipotalamo e corteccia prelimbica/orbitale), ed entrambe le perturbazioni hanno influenzato il cingolato anteriore e la corteccia infralimbica. Per identificare le reti funzionali, abbiamo utilizzato la variazione correlata nell'attivazione di c-Fos all'interno di ciascun gruppo. L'inattivazione del lobulo VI ha indebolito le correlazioni all'interno del talamo, mentre l'inattivazione del crus I ha diviso l'attività neocorticale in sottoreti sensomotorie e associative. In entrambi i gruppi, l’analisi automatizzata ad alto rendimento del movimento di tutto il corpo ha rivelato carenze nell’abitudine comportamentale durante il giorno a un ambiente di campo aperto. Nel loro insieme, questi esperimenti rivelano sistemi a livello cerebrale per l’influenza cerebellare che influenzano molteplici risposte flessibili.

Il cervelletto è sempre più apprezzato per il suo contributo al comportamento flessibile. Vie anatomiche prominenti tra cervelletto e neocorteccia suggeriscono un ruolo nell'elaborazione di ordine superiore1,2,3,4,5. Negli esseri umani, l'insulto del cervelletto posteriore provoca una sindrome clinica cognitivo-affettiva che include menomazioni nella funzione esecutiva, nella memoria di lavoro, nel ragionamento astratto e nell'elaborazione emotiva6,7. Esiti più gravi derivano dall'insulto cerebellare pediatrico, inclusa una diagnosi di autismo, un disturbo caratterizzato da inflessibilità fino al punto di disagio emotivo quando le routine vengono violate8,9,10,11,12,13. Nel loro insieme, questi studi suggeriscono che, come la neocorteccia, il cervelletto svolge un ruolo necessario nel comportamento flessibile e nell’elaborazione cognitiva.

Esperimenti sugli animali hanno identificato regioni specifiche della corteccia cerebellare che supportano il comportamento flessibile. Nel lobulo verme VI, una struttura posteriore della linea mediana che è perturbata nel disturbo dello spettro autistico14,15, l'inibizione degli interneuroni dello strato molecolare altera l'apprendimento inverso, il comportamento perseverante o ripetitivo, la ricerca della novità e la preferenza sociale16. La perturbazione del roditore crus I, il cui omologo umano17 è strutturalmente alterato nell'ASD, porta a deficit nei comportamenti sociali, ripetitivi e flessibili16,18, e nessuna delle due perturbazioni influenza l'andatura. Inoltre, l'inattivazione delle cellule di Purkinje nei roditori crus I riduce la capacità di eseguire l'accumulo di prove sensoriali, un compito in cui è stato scoperto che le cellule di Purkinje codificano le scelte e le prove accumulate19,20.

Lobulo VI e crus I interagiscono con il prosencefalo attraverso percorsi polisinaptici bidirezionali21. Le cellule di Purkinje nella corteccia cerebellare ricevono input dalle strutture distali del proencefalo e il tracciamento transsinaptico nei topi ha tracciato l'output inibitorio delle cellule di Purkinje ai nuclei cerebellari, vestibolari e parabrachiali, che a loro volta forniscono output eccitatori al resto del cervello per formare un circuito cerebrale-talamico-cerebellare1,2,3,4,22,23,24. Lungo questi percorsi, la corteccia cerebellare è organizzata in microzone parasagittali che si proiettano secondo schemi distinti, in modo che il lobulo VI e il crus I creino diversi modelli di connettività disinaptica con le strutture talamiche25,26,27,28 e percorsi trisinaptici al cingolo anteriore, infralimbico, premotorio e corteccia somatosensoriale1,2,3,4,5,28,29. Ciascuna di queste regioni cerebellari riceve anche input discendenti dalla neocorteccia attraverso il ponte30,31,32 e l'oliva inferiore33. Queste regioni cerebellari, quindi, hanno percorsi distintivi attraverso i quali possono influenzare l'elaborazione del proencefalo attraverso molti bersagli distribuiti.